miércoles, 20 de octubre de 2010

Defectos de transporte de membrana: Cistinuria

Existen transportadores específicos que regulan el paso de una gran variedad de sustancias a través de las membranas celulares. Algunas clases de sustratos son aminoácidos, azúcares, cationes, aniones, vitaminas y agua. 

El número de trastornos hereditarios del transporte a través de las membranas sigue incrementándose gracias a la identificación de nuevos transportadores y a que han quedado en claro las bases moleculares de las enfermedades cuya fisiopatología no se conocía con anterioridad. 


Los primeros trastornos del transporte identificados afectaban al intestino y al riñón, pero en la actualidad se ha comprobado que los procesos del transporte son esenciales para el funcionamiento normal de todos los órganos. Se han identificado mutaciones en las moléculas transportadoras en trastornos de corazón, músculo, encéfalo y órganos endocrinos y sensoriales.

BASES MOLECULARES DE LA CISTINURIA
La cistinuria es una afección que se transmite de padres a hijos y en la cual se forman cálculos en los riñones, el uréter y la vejiga.

La cistinuria es un trastorno autosómico recesivo, de manera que usted tiene que heredar el gen defectuoso de ambos padres para tener los síntomas.

La cistinuria es causada por exceso de un aminoácido, llamado cistina, en la orina. Después de ingresar a los riñones, la mayor parte de la cistina normalmente se disuelve y regresa al torrente sanguíneo, pero las personas con cistinuria tienen una anomalía genética que interfiere con este proceso. Como resultado, la cistina se acumula en la orina y forma cristales o cálculos, los cuales pueden atascarse en los riñones, los uréteres o la vejiga.

Aproximadamente 1 de cada 10,000 personas padece cistinuria. Los cálculos de cistina son más comunes entre adultos jóvenes menores de 40 años. Menos del 3% de los cálculos de las vías urinarias son cálculos de cistina.

La Cistinuria se trata de una enfermedad hereditaria en la que, como consecuencia de mutaciones en los genes SLC3A1 (ubicado en el cromosoma 2, 2p16.3-21) y SLC7A9 (situado en el cromosoma 19, 19q12-13), se ve afectado el transporte a nivel tubular renal y en algunos casos intestinal, de determinados aminoácidos dibásicos: arginina, lisina, ornitina, así como el de la cistina (dímero del aminoácido cisteína).

Por tanto, podemos definir a la cistinuria como un defecto hereditario en el transporte de alta afinidad para la cistina, compartido con aminoácidos dibásicos, a través de células epiteliales del túbulo renal y enterocitos yeyunales.

Cristales de Cistina

El estudio de las bases moleculares de la cistinuria ha permitido caracterizar una familia de transportadores heteroméricos de aminoácidos (HTAs; heteromeric amino-acid transporters) de la membrana plasmática de las células de mamíferos. Hasta la fecha, los HTAs son la única familia de estos transportadores con una naturaleza heteromérica, y están formados por una cadena pesada (HSHAT) y una cadena ligera (LSHAT).

DEFECTOS HEREDITARIOS DEL TRANSPORTE A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS






Clase de
sustancia
y trastorno
Sustratos
individuales
Tejidos que
manifiestan
el defecto
del
transporte
Base
molecular
del
defecto
propuesta
Manifestaciones
clínicas
principales
Modo
de
herencia
AMINOÁCIDOS
Cistinuria  clásica
Cistina, lisina, arginina,  ornitina
Túbulo renal
proximal, mucosa yeyunal
Proteínas SLC3A1 y SLC7A9 de transporte compartido dibásico y de cistina
Nefrolitiasis de cistina
AR
Aminoaciduria dibásica
Lisina, arginina, ornitina
Túbulo renal
proximal, mucosa yeyunal
Proteína SLC7A7 de Transporte dibásico
Tipo I: benigna
Tipo II:
Intolerancia a
proteínas, hiperamoniemia, retraso
AR
Hipercistinuria
Cistina
Túbulo renal proximal
Proteína de transporte de cistina
Cierto riesgo de nefrolitiasis de cistina
AR
Lisinuria
Lisina
Túbulo renal
proximal, mucosa yeyunal
Proteína de transporte de lisina
Convulsiones, retrasos físico y mental
Probable AR
Enfermedad de Hartnup
Aminoácidos neutros
Túbulo renal
proximal, mucosa yeyunal
Proteína de transporte compartido de aminoácidos neutros
Aminoaciduria neutra constante, síntomas intermitentes de pelagra
AR
Mala absorción de triptófano
Triptófano
Mucosa yeyunal
Proteína de transporte de triptófano
Indoluria, ¿hipercalcemia?, ¿nefrocalcinosis?
Probable AR
Malabsorción de metionina
Metionina
Mucosa yeyunal
Proteína de transporte de metionina
Pelo blanco, retraso mental, convulsiones, ataques de hiperpnea, edema
Probable AR
Histidina
Histidina
Túbulo renal
proximal, mucosa yeyunal
Proteína de transporte de histidina
Retraso mental
AR
Iminoglicinuria
Glicina, prolina, hidroxiprolina
Túbulo renal
proximal, mucosa yeyunal
Proteína de transporte compartido de glicina e aminoácidos
Ninguna
AR
Aminoaciduria dicarboxílica
Ácido glutámico, ácido aspártico
Túbulo renal
proximal, mucosa yeyunal
Proteína de transporte compartido de aminoácidos dicarboxílicos
Ninguna
Probable AR
Cistinosis
Cistina
Membranas lisosómicas
Proteína de transporte de cistina
Insuficiencia renal, hipotiroidismo,  ceguera
AR
HEXOSAS
Malabsorción de glucosa y galactosa
D-Glucosa
Mucosa yeyunal, túbulo renal proximal
Proteína SGLT1 de transporte compartido de glucosa y galactosa dependiente de Na+
Diarrea acuosa tras ingerir glucosa, lactosa, sacarosa o galactosa
AR
D-Galactosa
Defecto del transporte de glucosa
D-Glucosa
Prácticamente todos
Transportador GLUT1 facilitador de glucosa
Convulsiones,  retraso Mental
AD
Síndrome de Fanconi-Bickel
D-Glucosa
Hígado, riñón, páncreas, intestino
Transportador GLUT2 facilitador de glucosa
Retraso del crecimiento, raquitismo, glucogenosis hepatorrenal, hipoglucemia e hiperglucemia
AR
URATO
Hipouricemia
Ácido úrico
Túbulo renal proximal
Proteína SLC22A12 de transporte de urea
Hipouricemia, hiperuricosuria, ¿hipercalciuria?
AR
ANIONES
Clorurorrea congénita
Cloruro, sulfato
Mucosas ileal y del colon
Proteína transportadora de la bomba de
Intercambio Cl–/HCO3 –
(DRA)
Hidramnios, diarrea acuosa, cloruro fecal elevado, alcalosis metabólica con deficiencia de volumen, hiperaldosteronismo
AR
Enfermedad de Dent, raquitismo hipofosfatémico recesivo ligado a X y nefrocalcinosis
Cloruro, fosfato
Túbulo renal proximal
Canal CLCN5 de Cl– de compuerta de voltaje
Proteinuria, hipercalciuria, nefrocalcinosis, nefrolitiasis,  raquitismo
XL
CATIONES
Nesidioblastosis del páncreas
Potasio
Célula pancreática beta
Receptor de sulfonilurea SUR1, canal de K+ KCNJ11
Hipoglucemia neonatal, hiperinsulinemia
AR
Epilepsia neonatal familiar benigna
Potasio
Cerebro
Canales de K+ KCNQ2 y KCNQ3 de compuerta de voltaje
Convulsiones neonatales,  desarrollo normal
AD






AGUA
Diabetes insípida nefrógena
Agua
Túbulo colector
Acuaporina 2 (canal de agua)
Poliuria, deshidratación, hipostenuria
AR, AD
VITAMINAS
Síndrome de Rogers
Tiamina
Prácticamente todos
Transportador de tiamina SLC19A2
Anemia megaloblástica, diabetes, sordera
AR
OTROS
Deficiencia de carnitina
Carnitina
Músculo,  riñón, fibroblastos
Transportador OCTN2 de carnitina de alta afinidad
Hipoglucemia hipocetósica, miocardiopatía, hipotonía
AR
Colestasis intrahepática familiar recurrente y progresiva benigna
Sales biliares
Hígado
Transportador MDR3 de fosfatidilcolina, transportador ATP8B1 de fosfolípidos, bomba BSEP exportadora de sales biliares
Colestasis, hepatomegalia, cirrosis, insuficiencia hepática
AR




BASES FISIOLOGICAS DE LA CISTINURIA

En una persona sin cistinuria, los aminoácidos que llegan a los riñones en el torrente sanguíneo son filtrados a través del glomérulo renal y posteriormente reabsorbidos a la sangre por mecanismos de transporte activo. 

En adultos, el 99 % de la cistina filtrada es reabsorbida. Los aminoácidos dibásicos: cistina, arginina, lisina y ornitina, durante la reabsorción, atraviesan las células epiteliales del riñón, y vuelven a la sangre por medio de la arteria eferente en condiciones normales. Todavía, en pacientes con cistinuria, la cistina es filtrada, pero no es reabsorbida en el riñón

La mutación de los genes SLC3A1 y SLC7A9 provoca un defecto metabólico que afecta a las proteínas transportadoras de estos aminoácidos dibásicos y por esto no pueden atravesar la membrana de las células epiteliales del riñón, siguiendo el camino de la excreción. Este sistema de transporte se encuentra en la superficie luminal de las células epiteliales renales e intestinales. Perteneciente a los transportadores heteroméricos, está constituido por dos polipéptidos: una subunidad pesada y una ligera unidas por puente disulfuro

La subunidad pesada está formada por glicoproteínas N-glicosiladas tipo II de membrana, mientras que la subunidad ligera, lo está por proteínas no glicosiladas de membrana. La proteína perteneciente al primer grupo rBAT está implicada en un sistema de reabsorción de alta afinidad para la cistina en proximal de la nefrona y en el tracto intestinal.

Por tanto, podemos definir a la cistinuria como un defecto hereditario en el transporte de alta afinidad para la cistina, compartido con aminoácidos dibásicos, a través de células epiteliales del túbulo renal y enterocitos yeyunales.[

Cálculos Renales de Cistina

BASES GENÉTICAS
Se trata de una enfermedad hereditaria en la que, como consecuencia de mutaciones en los genes SLC3A1 (ubicado en el cromosoma 2, 2p16.3-21) y SLC7A9 (situado en el cromosoma 19, 19q12-13), se ve afectado el transporte a nivel tubular renal y en algunos casos intestinal, de determinados aminoácidos dibásicos: arginina, lisina, ornitina, así como el de la cistina (dímero del aminoácido cisteína).[

GENÉTICA MOLECULAR DE LA CISTINURIA
La cistinuria clásica, que desde un punto de vista genético está causada por tres alelos mutantes para el mismo locus, se debe a una mala absorción intestinal y una disminución de la reabsorción del túbulo renal de cistina y de los tres aminoácidos dibásicos. 

El genotipo de estos alelos existe en forma homocigota o heterocigota. Pacientes con cistinuria homocigota sencilla (I/I, II/II o III/III) excretan más de 250 mg de cistina/g de creatinina y tienen mayor riesgo de formar cálculos. Pacientes con cistinuria homocigota compuesta (I/II, I/III o II/III), excretan entre 150 y 250 mg/g de creatinina/día y tienen menor riesgo de formar cálculos en orina. Los que tienen cistinuria heterocigota sencilla (II/N, III/N), forman ocasionalmente cálculos en orina teniendo valores de cistina menores de 150 mg de cistina/g de creatinina/día. 

La cistinuria tipo I es hereditaria en forma autosómica recesiva para heterocigotos y su perfil de aminoácidos urinarios es normal. Según Gitomer y cols21 la cistinuria tipo I se debe a mutaciones en el gen SLC3A1, mientras que los determinantes genéticos moleculares de los tipos II y III son diferentes. Los tipos II y III son hereditarios en una forma recesiva incompleta. 

Los pacientes con cistinuria tipos II y III heterocigotos excretan cistina, lisina, arginina y ornitina, en cantidades elevadas pero intermedias entre la de los valores encontrados en personas normales y en pacientes con cistinuria homocigótica. Una sobrecarga oral de cistina en pacientes con cistinuria tipo III, puede dar lugar a un aumento en la concentración de cistina plasmática y urinaria. Alrededor de un 50% de los homocigotos tienden a desarrollar cálculos renales de cistina con infección urinaria, cólicos nefríticos, obstrucción total o parcial de las vías urinarias y eventualmente alteración de una parte de la función renal. 

Actualmente se sabe que hay dos sistemas de transporte para la cistina: uno de alta afinidad compartido con los aminoácidos dibásicos y el otro de baja afinidad sin compartir. 

En 1994 Calonge y cols. describieron y caracterizaron por vez primera el gen rBAT, también llamado SLC3A1, como causante de la cistinuria humana22. Ubican su locus en el brazo corto del cromosoma 2, concretamente en la banda 2p16: "consideramos que por el transporte inducido para rBAT, por su expresión en el riñón e intestino y por su localización específica en el riñón, el gen rBAT es el responsable de la cistinuria humana". Al estudiar ligamentos de familias cistinúricas comprobaron que la cistinuria tipo III y probablemente la tipo II, pueden deberse a mutaciones del cromosoma 19q13.123, 24. 

Los autores, y para estudiar el papel de esta proteína como causante de la cistinuria, buscaron mutaciones de su gen en pacientes cistinúricos. Caracterizaron 6 mutaciones causantes del cambio de un aminoácido en la secuencia de una proteína, siendo la mutación más frecuente la M467T. Pras y cols25 describieron cuatro mutaciones. Se produce una terminación precoz de la proteína en dos de ellas, en otra un cambio de un aminoácido y en la última una delección.

CONCLUSIONES


Después de abarcar el tema hemos llegado a las siguientes conclusiones:
o   La cistinuria (OMIM 220100) es una hiperaminoaciduria de cistina y aminoácidos básicos debida a un defecto en el transporte tubular renal e intestinal de los mismos. Se transmite con un patrón de herencia autosómico recesivo.
o   Existen múltiples transportadores en las membranas que ayudan a transportar las sustancias necesarias para la membrana como por ejemplo los GLUT y SGLT.
o   La cistinuria es un defecto hereditario en el transporte de alta afinidad para la cistina, compartido con aminoácidos dibásicos, a través de células epiteliales del túbulo renal y enterocitos yeyunales.
o   Los primeros trastornos del transporte identificados afectaban al intestino y al riñón, pero actualmente se ha comprobado que los procesos del transporte son esenciales para el funcionamiento normal de todos los órganos.



LINKOGRAFÍA
o  http://www.harrisonmedicina.com/content.aspx?aid=4501204
o  http://historico.revistanefrologia.com/mostrarfile.asp?ID=1260
o  http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0212-71992003000600011&script=sci_arttext
o  http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0034-79732001000100004&script=sci_arttext
o  http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000346.htm
o  HARRISON ONLINE. Parte XIV. Endocrinología y metabolismo. Sección 3. Trastornos del metabolismo intermediario. Capítulo 344. Defectos hereditarios del transporte a través de las membranas. Pág. 360-365

Elaborado por: Camacho, Lilian; Lluén, Rosana & Herrera, Dennis.
Estudiante de Medicina Humana de la Universidad de San Martín de Porres
Chiclayo - Perú