miércoles, 20 de octubre de 2010

Biología del Colágeno: La Osteogénesis Imperfecta (2/2)

LA OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA


Este fue el término difundido por Vrolik en 1849 para designar este síndrome congénito de naturaleza genética y de presentación variable.
El síndrome se caracteriza por fragilidad ósea que se acompaña por otras alteraciones evidentes en el tejido conectivo, incluyendo anormalidades en los dientes (dentinogénesis imperfecta), pérdida de audición, alteraciones en la esclera y displasia del tejido blando.
La gran mayoría de individuos con osteogénesis imperfecta tienen mutaciones que afectan la estructura de los genes que codifican las cadenas de colágena tipo I. La heterogeneidad clínica es extensa, la cual va desde la muerte en el periodo perinatal a una talla pequeña y severa deformidad ósea, hasta una vida normal con solo leve disminución de la masa ósea. Esta heterogeneidad lleva a grandes esfuerzos para realizar una clasificación de osteogénesis imperfecta que pueda predecir la historia natural, determinar el modo de transmisión genética y facilitar el abordaje bioquímico de este grupo de desordenes.
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO I
También llamada enfermedad de Lobstein.
Herencia: Autosómica dominante, la frecuencia de este tipo de osteogénesis imperfecta es de 1 en 15 mil a 1 en 20 mil nacidos vivos , pero por su presentación clínica leve puede ser más frecuente.
Etiopatogenia : Disminución en la producción de proalfa 1, substitución por otros residuos distintos a la glicina en la triple hélice de alfa 1(I).La disminución de la producción de proalfa 1(I) no es la única vía de disminución de la secreción de procolágena sin secretar moléculas anormales, por ejemplo, la síntesis de proalfa 2 (I), cadena que pudiera ser incorporada dentro de las moléculas normalmente, pero que presentan una rápida y completa degradación intracelular teniendo así un efecto similar.
Cuadro Clínico: Los defectos que se mencionaran a continuación se manifiestan aproximadamente entre 25 y 60 % de los pacientes con osteogénesis imperfecta tipo I. Se ha sugerido que este grupo de pacientes pudiera subdividirse en base a la ausencia tipo IA o presencia tipo IB de dentinogénesis imperfecta.
Los individuos afectados tienen peso y talla al nacer normal, rara vez tienen fracturas en el periodo perinatal, aunque el arqueo femoral intrauterino y fracturas al nacimiento pueden ser la presentación inicial. Las fracturas pueden ocurrir primero dentro de las semanas posteriores al nacimiento asociadas al realizar el cambio de pañal pero más comunmente ocurren cuando los niños comienzan a caminar. Los huesos que más frecuentemente se rompen son los huesos largos de brazos y piernas, las costillas y los huesos pequeños de manos y pies. La frecuencia de las fracturas permanece constante a través de la niñez y disminuye posterior al inicio de la pubertad, sugiriendo que los factores hormonales y otros alteran la fuerza ósea. Las fracturas sanan rápidamente con evidencia de buena formación de callo y sin deformidad. La osteoporosis es marcada y la producción de escasa deformidad ósea. La morfología de los cuerpos vertebrales es normal en un inicio, pero con frecuencia se desarrolla la clásica apariencia de bacalao que se acompaña de pérdida de talla en las décadas posteriores.
La facies es proporcionalmente pequeña, triangular, el cráneo es delgado y blando, con fontanelas amplias y huesos wormianos. Las regiones temporal y frontal son protuberantes con platibasis en la base del cráneo . Las articulaciones y ligamentos son hiperextensibles, lo que lleva algunas veces a cifoescoliosis, pies planos y en casos extremos a luxación articular.
En la dentición hay hiperplasia de dentina y pulpa con translucidez de los dientes, los cuales tienen coloración amarilla o gris azulada. Existe susceptibilidad a las caries y colocación irregular, así como erupción tardía de los dientes.
La piel y las escleróticas tienden a ser delgadas y translúcidas. La coroides es especialmente visible y da a las escleróticas apariencia azulada.
Otras alteraciones son hernia inguinal y/o umbilical, escaso desarrollo muscular, una mayor tendencia a la hemorragia secundaria, a la fragilidad capilar y/o a la función plaquetaria anormal. Dentro de las anormalidades ocasionales se encuentra a nivel de ojos el embrotoxon (opacidad periférica de la córnea), queratocono y megalocórnea. Otros son sindactilia y válvula mitral flácida.
Cerca de la mitad de los individuos afectados tienen pérdida de la audición de inicio temprano, la cual es típicamente de alta frecuencia y la sordera es de conducción ya que el trastorno del colágeno afecta a la cadena de huesecillos del oído medio. De los 30-39 años de edad el 35% de los pacientes es sordo y el 50% presenta sordera a los 60 años de edad.
Diagnóstico: Es sospechado clínicamente por la típica triada de Van der Hoeve: fragilidad ósea, escleróticas azules y sordera, además de tener una historia familiar dominante. El diagnóstico se confirma al medir la producción de procolágena tipo I por fibroblastos dérmicos en cultivo.
Normalmente, cerca de 85% del colágeno sintetizado por los fibroblastos es procolágeno tipo I y la mayor parte del resto es procolágeno tipo III, las células de los pacientes con osteogénesis imperfecta tipo I sintetizan cerca de la mitad de la cantidad normal de procolágeno tipo I pero una cantidad normal de otras proteínas.
El diagnóstico es particularmente importante en los niños afectados en los que no hay historia familiar ya que esto facilita el consejo genético y ayuda a concientizar a la familia acerca del pronóstico.
Diagnóstico Diferencial: Hiperlaxitud e hipotonía (conectivopatías congénitas), enfermedad de Ehlers Danlos, fracturas, displasia ósea, fragilidad ósea.
Diagnóstico Prenatal: La identificación prenatal de fetos afectados puede permitir por algún método identificar el alelo mutante, los cuales incluyen estudios de segregación con una estructura familiar apropiada, identificación de los alelos no expresables en el RNA mensajero del feto o al reconocer fracturas o arqueo de los huesos largos por ultrasonido. Los estudios de segregación de alelos pueden proveer el diagnóstico a las 11-12 semanas de gestación si se utilizan las muestras de vellosidades coriónicas. El análisis de la cantidad de procolágeno tipo I sintetizado por células cultivadas de muestras de vellosidades coriónicas tomadas en la novena-décima semana de gestación pueden proveer un medio para detectar fetos afectados tempranamente en la gestación.
Evolución natural: Existe una amplia variabilidad individual con mortalidad temprana de lactantes severamente afectados, relacionada principalmente con bronconeumonía. Después de la lactancia la perspectiva de sobrevivencia es buena. La deformidad de miembros aparece en 20%, lo mismo que la cifoescoliosis, la necesidad de férulas o prótesis en 1 de cada 10 casos, silla de ruedas excepcional.
Tratamiento: Un soporte intramedular mediante varillas metálicas debe ser considerado como tratamiento de los casos graves con fracturas múltiples y un óptimo manejo ortopédico. Recientemente, ha sido comprobado que la calcitonina administrada a largo plazo, puede favorecer la disminución en la frecuencia de fracturas. También, el fluoruro, al producir un cristal más fuerte de fosfato de calcio, puede ser benéfico.
Con la producción de hormonas sexuales en la adolescencia generalmente hay una mejoría parcial.
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II
También llamada enfermedad de Vrolik.
Herencia: autosómica dominante (nueva mutación)
Autosómica recesiva (rara)
Se afecta entre 1 a 20 mil y 1 en 60 mil infantes.
Etiopatogenia: Reagrupamientos en los genes COL 1ª1 y COL 1ª2, substituciones por residuos de glicil en la triple hélice de alfa 1 (I) o alfa 2 (I),
Cuadro Clínico: Prematurez y bajo peso al nacer son comúnes. Los infantes afectados tienen una facies característica, con escleras azul intenso, naríz pequeña y con puente nasal bajo (pico de águila), la bóveda craneana es extremadamente suave, escasamente mineralizada con fontanelas grandes y múltiples huesos wormianos, macrocefalia relativa. Las extremidades son cortas, gruesas, las piernas arqueadas y las caderas están usualmente en flexión y abducción, la cavidad torácica es generalmente muy pequeña. Se observan múltiples fracturas y callo óseo desarrollado en especial en miembros inferiores. Otras alteraciones son vértebras aplanadas, hipotonía, hernias inguinales, hidrocefalia variable.
Sillence y colaboradores basados en diferencias observadas en las radiografías, subdividieron recientemente este trastorno en 3 grupos .Grupo A se caracteriza por fémures encogidos, anchos y cortos y costillas como ”cuentas de rosario”, grupo B presenta fémures encogidos, anchos y cortos con costillas normales o como cuentas de rosario incompletas. Grupo C se distingue por huesos largos rectangulares, inadecuadamente moldeados, delgados y largos con múltiples fracturas y costillas delgadas y arrosariadas. La muerte usualmente resulta por falla respiratoria y frecuentemente ocurre durante las primeras horas posteriores al nacimiento. Más de 60% de los recién nacidos mueren durante el primer día de vida, 80% mueren en el primer mes y la sobrevivencia más allá de un año es rara.
Diagnóstico: Con el incremento en el uso rutinario tempranamente del ultrasonido gestacional, los primeros niños afectados en las familias son detectados durante el segundo trimestre del embarazo. Las características tempranas en el ultrasonido durante el embarazo pueden ser difíciles de distinguir de otras formas letales de displasia esquelética. Las características anormalidades de las costillas y marcada disminución en la mineralización de la bóveda ósea son las características más útiles. Si hay alguna duda, el diagnóstico de osteogénesis imperfecta tipo II puede ser confirmado por examen de las fibras de colágena sintetizadas por fibroblastos cultivados en uno o varios tejidos. Alternativamente, si no hay fibroblastos disponibles para estudiar, el exámen patológico con el descubrimiento de hueso desmineralizado, células osteoblásticas dilatadas e incremento osteoide puede ayudar a confirmar el diagnóstico.
Diagnóstico Diferencial: Displasias esqueléticas letales especialmente la displasia tanatofórica y acondrogénesis, así como la hipofosfatemia autosómica recesiva
Diagnóstico Prenatal: Ha sido completado por la utilización del ultrasonido obstétrico a embarazadas entre las semanas 14 a 18 de gestación. Para esa edad los fémures son cortos, la caja torácica es pequeña y la mineralización de la bóveda craneana es mínima. Análisis de las vellosidades coriónicas por la presencia de fibras de colégena anormales y sintetizadas por células creciendo de vellosidades coriónicas pueden ser utilizadas para excluir el diagnóstico y para identificar un feto afectado.
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO III
La variedad deformante progresiva es reconocida usualmente al nacer por estatura corta y deformidades resultantes de fracturas útero.
Herencia: Hay forma autosómica dominante y recesiva las cuales han sido bien documentadas, aunque la forma recesiva es rara en la mayoría de las poblaciones
Etiopatogenia: En los casos autosómicos dominantes hay una mutación puntal en la cadena alfa 1 (I) o alfa 2 (I). En los casos autosómico recesivos existe una mutación que previene la incorporación de proalfa 2 (I) dentro de las moléculas.
Cuadro Clínico: Este tipo de osteogénesis es una variedad progresiva deformante, la cual usualmente es reconocida al nacimiento por estatura corta y deformidades resultantes por fracturas in útero. Por la fragilidad ósea y deformidad, muchos de estos niños desarrollan cifoescoliosis significativa y puede progresar a insuficiencia respiratoria. Radiológicamente al nacimiento la bóveda craneana presenta pobre mineralización, las costillas son delgadas, los huesos largos son delgados con evidencia de fractura y el esqueleto es osteopénico. Si las fracturas no están presentes al nacimiento, éstas ocurren usualmente durante el primer año de vida y la deformidad llega a ser aparente en este periodo. Estas se observan entre los 2 a 5 años de edad, estructuras quísticas inusuales en las epífisis de algunos huesos largos, especialmente en fémur pueden ser encontradas. Esto da como resultado que el crecimiento óseo sea pobre afectándose la talla. Por la corteza delgada de los huesos, la fractura de los mismos es frecuente. La deformidad en los ángulos de la tibia y fémur reduce la eficiencia de los mismos e incrementa la posibilidad de fractura.
Diagnóstico Prenatal: Por ultrasonido del feto durante el segundo trimestre. Al realizar análisis directo de la estructura de los genes o por análisis de colágeno sintetizado por células cultivadas. Al ser el diagnóstico por ultrasonido fidedigno hasta la semana 20-22 del embarazo, el diagnóstico directo se prefiere cuando se sabe que la mutación o los efectos de la misma pueden ser detectados.
Tratamiento: Los objetivos de la misma es proveer el mejor estilo de vida con una vida productiva a los individuos afectados.
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO IV
Herencia: Autosómica dominante
Etiopatogenia: Mutaciones puntales en la cadena alfa 2 (I) ; rara vez mutaciones puntales en la cadena alfa l (I), pequeñas deleciones en la cadena alfa 2 (I).
Cuadro Clínico: Escleras normales o grisáceas, leve a moderada deformidad ósea y talla variable, la cual puede ser corta. La dentinogénesis imperfecta es común, pero la pérdida de la audición puede afectar a menos de la mitad de los individuos con el padecimiento.
Algunos niños tienen fracturas y deformidad al nacimiento, mientras otros tienen solo de leve a moderado arqueo femoral. La talla al nacer es usualmente normal, pero para la edad de 2 años la talla puede estar por debajo de percentila 25.
La frecuencia de fracturas disminuye en el momento de la pubertad solo para incrementarse en el grupo de mayor edad, especialmente en mujeres postmenopáusicas. Se observa escoliosis progresiva en cerca de un tercio de individuos afectados y puede comprometer la función pulmonar.
Diagnóstico Prenatal: Se puede realizar utilizando DNA obtenido por biopsia de células de vellosidades coriónicas para observar la presencia de alelos mutantes.
Tratamiento: El objetivo del mismo es proveer independencia máxima y movilidad. Las complicaciones mayores de la dentinogénesis imperfecta pueden ser tratadas cubriendo los dientes por materiales sólidos.
La pérdida de audición puede ser manejada de forma conservadora, aunque frecuentemente se requiere cirugía para reemplazar los huesos osiculares
CONCLUSIONES
  
o    El colágeno es una proteína fibrosa, que se encuentra formando el 70% de la proteína de la piel (en el tejido conectivo de la dermis), también en el tejido conjuntivo de los cartílagos, huesos, en los ojos, uñas, pelo, etc.

o    La unidad esencial del colágeno está constituida por tres cadenas de polipéptidos que aparecen entrelazadas formando una tiple hélice, constituyendo una unidad macromolecular denominada "tropocolágeno".

o    La Osteogénesis Imperfecta (OI) es un trastorno genético que se caracteriza por la fragilidad de los huesos; los huesos pueden fracturarse ante el mínimo golpe o incluso sin causa aparente. El trastorno va a persistir a lo largo de toda la vida de la persona, aunque en muchas de ellas hay un descenso importante del número de fracturas una vez pasada la adolescencia.

o    La OI es una enfermedad rara. Su incidencia se estima entre 1:10.000 y 1:15.000. Esta estimación es un límite inferior ya que las formas livianas de la enfermedad frecuentemente no se diagnostican. La OI ocurre en todas las razas y es independiente de género. Solamente un 0.008% de la población mundial está afectada por la OI. Esto significa que en la actualidad hay un 0.5 Millon de personas con OI en el mundo.

LINKOGRAFIA
  
§  Principios de anatomía y fisiología, 9na edición- Gerard J. Tortora y Sandra Reynolds Grabowski. ( Pag. 107- 272)
§  http://biomodel.uah.es/model1j/prot/colageno-cuat.htm  (universidad de  Alcalá- Madrid)
http://salud.discapnet.es/Castellano/Salud/Enfermedades/EnfermedadesDiscapacitantes/O/Osteogenesis%20Imperfecta/Paginas/cover%20osteogenesis.aspx



Elaborado por: Camacho, Lilian; Lluén, Rosana & Herrera, Dennis.
Estudiante de Medicina Humana de la Universidad de San Martín de Porres
Chiclayo - Perú