miércoles, 20 de octubre de 2010

Biología del Colágeno: La Osteogénesis Imperfecta (1/2)

Del latín "colla" y "genmen", colágeno quiere decir producir cola. Por definición, el colágeno representa el "adhesivo" del cuerpo. Así, podríamos definir la palabra "colágeno" como el adhesivo que mantiene unidos todos los tejidos conectivos del cuerpo (huesos, cartílagos, músculos, tendones, ligamentos y piel).
Fibras de Colágeno

El colágeno es una proteína fibrosa insoluble que se caracteriza por contener grandes cantidades de una estructura regular formando un cilindro de una gran longitud. El colágeno se encuentra en todos los tejidos en los que sirve de armazón de sostén. Su importancia se corresponde con su elevado porcentaje: por ejemplo, supone el 4% del hígado, el 10% de los pulmones, el 50% del cartílago y el 70% de la piel. Principal componente del tejido conectivo.
El colágeno es la proteína más abundante de nuestro cuerpo y el componente básico de la piel, huesos, ligamentos, tendones y cartílagos, incluidos los que protegen las articulaciones. También forma parte de la pared de los vasos sanguíneos, córnea ocular, dentina, encías y cuero cabelludo, así como del tejido conjuntivo que envuelve nuestros músculos y órganos vitales.
La proteína colágeno es una molécula proteica que forma fibras, las fibras colágenas, estas fibras colágenas se encuentran en la matriz de los tejidos conectivos. Las fibras de colágeno da la matriz brindan sostén a los tejidos conectivos y les confieren resistencia. Existen al menos cinco tipos distintos de fibras de colágeno; son muy resistentes a las fuerzas de tracción sin que sean rígidas, lo cual posibilita la flexibilidad de los tejidos. Estas fibras suelen estar dispuestas en haces paralelos entre sí. Tal disposición les brinda resistencia considerable. El componente químico de estas fibras es la proteína colágeno.
La diversidad genética
Tipos I-IV de OI se asocian con mutaciones en los genes del colágeno tipo I, mientras que hasta la fecha no ha sido el tipo colágeno I mutación genética detectada en los tipos V-VII OI. En el caso de OI tipo VII, la existencia de familias extensas afectadas ha permitido la localización cromosómica del gen defectuoso para ser localizado en el cromosoma 3p22-24.1 (Labuda et al., 2002). Este lugar se encuentra en un cromosoma diferente de los genes del colágeno tipo I, y hasta la fecha ningún gen candidato plausible ha sido identificado en esta región.
Análisis de las mutaciones del gen del colágeno tipo I
Debido a la gran cantidad de exones en los genes del colágeno tipo I, las técnicas de detección se han empleado para identificar las regiones de los genes en los que una mutación está presente y minimizar así la cantidad de secuencias de nucleótidos necesarios (Nollau y Wagener, 1997; Prosser, 1993)
Una variedad de diferentes técnicas de mutación de detección se han empleado, incluyendo división química de los desajustes (MCP) y la electroforesis en gel de conformación sensibles (CSGE) (Bateman et al, 1993.) (Ganguly et al, 1993;.. Korkko et al, 1998) .La más utilizada de estas técnicas es probablemente CSGE, debido a su facilidad y rapidez de aplicación y bajo costo. Al igual que con las técnicas de detección de otros, lo hace, sin embargo, sufren de la presencia de resultados negativos falsos. 
Esto se debe principalmente a la incapacidad de una condición de electroforesis de única para facilitar y mantener los cambios conformacionales en todos los heterodúplex. Mientras que el uso de las condiciones de análisis múltiple puede superar este problema, es probable que sea más rápido para secuenciar todas las regiones de los genes de los individuos que son negativos en el examen inicial. 
Las nuevas técnicas de detección, tales como las que emplean enaturing cromatografía líquida de alta eficiencia (DHPLC), puede ser capaz de detectar todas las mutaciones, pero requieren un desembolso económico considerable para adquirir los equipos necesarios. CSGE tanto, sigue siendo utilizado en los controles a todos los pacientes de OI de tipo I, las mutaciones del gen del colágeno en este hospital. En los individuos con los tipos I, III y IV de OI, las mutaciones se han detectado en uno de los genes del colágeno tipo I en el 50%, 66% y 80% de los casos, respectivamente. 
De la salida 36 de 100 pacientes que fueron negativos por la investigación CSGE, 9 tienen actualmente sometido a análisis de la secuencia completa. En cuatro de estos casos, las mutaciones no detectadas por CSGE fueron identificados, pero en los 5 casos restantes no se mutación del colágeno tipo I gen podría ser identificado.
Por lo tanto, las deficiencias de la técnica CSGE no puede ser culpado de todos los casos negativos y es probable que otros tipos de osteogénesis imperfecta que tiene una causa genética distinta queda por definir. Hasta la fecha 21 personas con el tipo V-VII OI han sido analizados por CSGE, y todos fueron negativos para una mutación del colágeno tipo I del gen. De ellos, cinco personas se sometieron a análisis de la secuencia completa y todas fueron negativas.
Diversidad de tipo I mutaciones en el gen del colágeno
Una multitud de diferentes mutaciones se han descrito en el tipo dos que los genes del colágeno (COL1A1 y COL1A2) y se tabulan en la base de datos de mutaciones del colágeno humano (http://www.le.ac.uk/genetics/collagen) (Dalgleish, 1997). 
Las mutaciones pueden involucrar tanto a las sustituciones de un solo nucleótido o base de inserciones y deleciones, mutaciones sin sentido con la alteración de un codón de glicina en los exones central de los genes que codifican proteínas de la región destinada a formar la triple hélice del colágeno característica de ser más común. 
Sustitución de cualquiera de guanina (G) de residuos en el codón de glicina (GGN), teóricamente, puede dar lugar a su sustitución por ocho diferentes aminoácidos (serina, cisteína, alanina, valina, ácido aspártico, ácido glutámico, arginina y triptofano). Todas las posibilidades se han descrito y como resultado más de un fenotipo de OI, aunque la frecuencia con que las diferentes mutaciones se producen varía considerablemente, con el reemplazo de serina ser el reemplazo más común y el triptófano está muy rara. 
Otras mutaciones son sustituciones sin sentido en los codones de arginina o la glutamina, la mutación sin sentido en el propéptidoscarboxi, cambio de marco y las inserciones dentro del marco / deleciones en la secuencia de codificación, y una variedad de mutaciones que afectan intrón empalme. Dos características de estas mutaciones son muy estimados por su ausencia. 
En primer lugar, ninguna mutación COL1A1 o COL1A2 que afectan a los exones que codifica la propéptidos amino de las moléculas de colágeno tipo I (exones 1-6) se han asociado con OI, y en segundo lugar, sustituciones sin sentido y mutaciones de cambio de marco no se han observado en el gen COL1A2. 
El análisis de 101 pacientes en este tipo de hospital que tiene que las mutaciones del colágeno reveló que el 74 había mutaciones puntuales que resulta en sustituciones de glicina (Tabla 3). Esto incluyó 49 de 55 pacientes con una mutación en el gen COL1A2. Los otros seis individuos con mutaciones en COL1A2 había o mutaciones de empalme o dentro del marco deleciones / inserciones. 
Para COL1A1 mutaciones, sólo 25 de 54 pacientes tuvieron una sustitución de glicina. La razón de esta menor incidencia se debe principalmente a la presencia de 19 individuos con mutaciones sin sentido o cambio del marco. En todos los casos este último grupo mostraron una enfermedad leve y en la mayoría de los casos se presentaron con un fenotipo de tipo I de OI. Los tipos de mutación se asocian con otros tipos I, III o IV de OI.
Fenotipo / genotipo correlación
Muchos investigadores han intentado correlacionar el tipo helicoidal triple mutación glicina y la ubicación con la gravedad fenotípica (Byers y Steiner, 1992). Esto ha demostrado ser una tarea extremadamente difícil, y no existe una relación simple que relaciona el tipo y la posición de una mutación en la hélice al fenotipo. Aunque algunas tendencias son evidentes, como la gravedad fenotípica con un aumento de la sustitución de aminoácidos a la orientación carboxi terminal, con los aminoácidos grandes y cargadas, y con mutaciones COL1A1versus COL1A2, hay muchas excepciones a estas reglas.
Hay varias razones para explicar esta variación. En primer lugar, la triple hélice del colágeno no es una estructura uniforme y exhibe las diferencias regionales en su estabilidad y su capacidad para adaptarse a las mutaciones. Esto ha llevado a la presentación de un modelo regional para la gravedad de OI, pero el valor total de este modelo espera la identificación de muchas más mutaciones de definir con precisión las diferentes regiones.
En segundo lugar, las consecuencias intracelular de una mutación no son constantes, ya que diferentes mensajes mutante o proteínas pueden presentar diversos grados de estabilidad hacia el catabolismo.
Esto puede influir en la proporción de colágeno mutante que es secretada por los osteoblastos y también afectan a la síntesis de productos de otro gen. Por último, las mutaciones del gen no se producen de forma aislada, sino en un contexto de otros factores que pueden influir en la resistencia ósea. Estos factores pueden deberse a variaciones genéticas, nutricionales o ambientales entre diferentes individuos, y probablemente explica el hecho de que alguna mutación comúnmente observada puede estar asociada con una variedad de fenotipos.
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EL COLÁGENO

El colágeno es una proteína fibrosa, formada por la asociación de varias cadenas polipeptídicas; por eso es un ejemplo de estructura cuaternaria.
El colágeno esta considero como el elemento estructural más importante en los seres vivos conocidos. El colágeno es la proteína más abundante en los animales superiores, pudiendo suponer un tercio de todas las proteínas del cuerpo.
Sus principales propiedades son su gran resistencia a la tensión y su relativa extensibilidad.
El colágeno está formado por muchas moléculas de aminoácidos, pero podemos destacar tres principalmente. La glicina, prolina e hidroxiprolina.
La molécula de colágeno es una estructura helicoidal compleja cuyas propiedades mecánicas se deben tanto a su composición biomecánica, como a la disposición de sus moléculas.
Se define una proteína como colágeno si contiene la triple hélice de colágeno de forma mayoritaria en su estructura molecular formando un agregado extracelular con una función predominantemente estructural.
El colágeno está compuesto por tres cadenas que forman una triple hélice. Cada cadena tiene unos 1400 aminoácidos de los cuales uno de cada tres es una glicina. A intervalos regulares se encuentran otros aminoácidos, la prolina y la hidroxiprolina, poco frecuentes en otras proteínas. La presencia de estos aminoácidos particulares permite que las tres cadenas se enrollen una alrededor de la otra formando una fibra muy resistente. Además, entre las cadenas se establecen puentes de hidrógeno que confieren al colágeno una gran estabilidad
Como todas las proteínas, el colágeno está constituido por largas cadenas de aminoácidos. En el colágeno, estas cadenas se enrollan y enlazan entre sí originando gruesos cordones llamados fibras. Estas fibras forman las mallas tridimensionales o haces de fibras que aportan resistencia y flexibilidad a nuestros tejidos.
El colageno es una proteina que es la principal constituyente organico del tejido  conectivo.
Con el paso del tiempo, la producción de esta proteína por parte de las células que la generan se reduce. A los 40 años producimos la mitad de colágeno que en la adolescencia, con el consecuente envejecimiento y pérdida de flexibilidad de los tejidos de los que forma parte. Este envejecimiento de los tejidos colagénicos puede ralentizarse mediante una dieta alta en colágeno. Son especialmente ricos en esta proteína algunos platos de la cocina tradicional como los caldos de carne y pescado, los embutidos y las gelatinas.
La proteína colágena que es la más abundante del cuerpo, ya que equivale a casi 25% del total de proteínas.

ESTRUCTURA:
El colágeno está compuesto por tres cadenas que forman una triple hélice. Cada cadena tiene unos 1400 aminoácidos de los cuales uno de cada tres es una glicina. A intervalos regulares se encuentran otros aminoácidos, la prolina y la hidroxiprolina, poco frecuentes en otras proteínas. La presencia de estos aminoácidos particulares permite que las tres cadenas se enrrollen una alrededor de la otra formando una fibra muy resistente. Además, entre las cadenas se establecen puentes de hidrógeno que confieren al colágeno una gran estabilidad
En que tejidos se encuentra el colágeno:
El  colágeno se encuentra en los tejidos conectivos, los tejidos conectivos se encuentran: en los músculos (3 colágenos y 1 elastina), los tendones (3 colágenos y una elastina), los ligamentos (1 colágeno y 3 elastinas), los cartílagos (3 colágenos y una elastina), los huesos (3 colágenos), la piel (3 colágenos y 2 elastinas) y los pulmones (2 colágenos y 3 elastinas).
Estructura del Colágeno

FORMACIÓN:
Cada una de las cadenas polipeptídicas es sintetizada por los ribosomas unidos a la membrana del retículo endoplásmico y luego son traslocadas al lumen del mismo en forma de grandes precursores (procadenas α), presentando aminoácidos adicionales en los extremos amino y carboxilo terminales.
En el retículo endoplásmico los residuos de prolina y lisina son hidroxilados para luego algunos ser glucosilados en el aparato de Golgi, parece ser que estas hidroxilaciones son útiles para la formación de puentes de hidrógeno intercatenarios que ayudan a la estabilidad de la superhélice.

Tras su secreción, los propéptidos de las moléculas de procolágeno son degradados mediante proteasas convirtiéndolas en moléculas de tropocolágeno asociándose en el espacio extracelular formando las fibrillas de colágeno.
La formación de fibrillas está dirigida, en parte, por la tendencia de las moléculas de procolágeno a autoensamblarse mediante enlaces covalentes entre los residuos de lisina, formando un empaquetamiento escalonado y periódico de las moléculas de colágeno individuales en la fibrilla.
El colágeno en lugar de ser una proteína única, se considera una familia de moléculas estrechamente relacionadas pero genéticamente distintas. Se describen varios tipos de colágeno:

·           Colágeno tipo I: Se encuentra abundantemente en la dermis, el hueso, el tendón, la dentina y la córnea. Se presenta en fibrillas estriadas de 20 a 100 nm de diámetro, agrupándose para formar fibras colágenas mayores. Sus subunidades mayores están constituidas por cadenas alfa de dos tipos, que difieren ligeramente en su composición de aminoácidos y en su secuencia. A uno de los cuales se designa como cadena alfa1 y al otro, cadena alfa2. Es sintetizado por fibroblastos, condroblastos y osteoblastos. Su función principal es la de resistencia al estiramiento.
·           Colágeno tipo II: Se encuentra sobre todo en el cartílago, pero también se presenta en la córnea embrionaria y en la notocorda, en el núcleo pulposo y en el humor vítreo del ojo. En el cartílago forma fibrillas finas de 10 a 20 nanómetros, pero en otros microambientes puede formar fibrillas más grandes, indistinguibles morfológicamente del colágeno tipo I. Están constituidas por tres cadenas alfa2 de un único tipo. Es sintetizado por el condroblasto. Su función principal es la resistencia a la presión intermitente.
·           Colágeno tipo III: Abunda en el tejido conjuntivo laxo, en las paredes de los vasos sanguíneos, la dermis de la piel y el estroma de varias glándulas. Parece un constituyente importante de las fibras de 50 nanómetros que se han llamado tradicionalmente fibras reticulares. Está constituido por una clase única de cadena alfa3. Es sintetizado por las células del músculo liso, fibroblastos, glía. Su función es la de sostén de los órganos expandibles.
·           Colágeno tipo IV: Es el colágeno que forma la lámina basal que subyace a los epitelios. Es un colágeno que no se polimeriza en fibrillas, sino que forma un fieltro de moléculas orientadas al azar, asociadas a proteoglicanos y con las proteínas estructurales laminina y fibronectina. Es sintetizado por las células epiteliales y endoteliales. Su función principal es la de sostén y filtración.

·           Colágeno tipo V: Presente en la mayoría del tejido intersticial. Se asocia con el tipo I.
·           Colágeno tipo VI: Presente en la mayoría del tejido intersticial. Sirve de anclaje de las células en su entorno. Se asocia con el tipo I.
·           Colágeno tipo VII: Se encuentra en la lámina basal.
·           Colágeno tipo VIII: Presente en algunas células endoteliales.
·           Colágeno tipo IX: Se encuentra en el cartílago articular maduro. Interactúa con el tipo II.
·           Colágeno tipo X: Presente en cartílago hipertrófico y mineralizado.
·           Colágeno tipo XI: Se encuentra en el cartílago. Interactúa con los tipos II y IX.
·           Colágeno tipo XII: Presente en tejidos sometidos a altas tensiones, como los tendones y ligamentos. Interactúa con los tipos I y III.
·           Colágeno tipo XIII: Es ampliamente encontrado como una proteína asociada a la membrana celular. Interactúa con los tipos I y III.

Elaborado por: Camacho, Lilian; Lluén, Rosana & Herrera, Dennis.
Estudiante de Medicina Humana de la Universidad de San Martín de Porres
Chiclayo - Perú